Rozwój procesu w przemyśle farmaceutycznym: Przewodnik dotyczący wytwarzania stałych dawek

Tablet, który działa bez zarzutu w skali laboratoryjnej, nie zawsze przetrwa przejście do produkcji komercyjnej. W większości przypadków problemem nie jest samo sformułowanie – lecz proces. Rozwój procesów w przemyśle farmaceutycznym to dyscyplina, która przekształca recepturę na skalę laboratoryjną w solidną, powtarzalną i skalowalną metodę produkcji.

W przypadku doustnych stałych postaci dawkowania – tabletek, kapsułek i granulek – rozwój procesu ma bardzo konkretne znaczenie. Definiuje sposób mieszania, granulowania, suszenia, sortowania, powlekania i przenoszenia surowych proszków pomiędzy operacjami jednostkowymi. Definiuje również sprzęt, parametry operacyjne i elementy sterujące, które zapewniają spójność każdej partii. W tym artykule wyjaśniono, na czym polega opracowywanie procesów w praktyce, dlaczego jest to istotne i jak wybór sprzętu wpływa na wynik.

Co oznacza rozwój procesów w produkcji farmaceutycznej

Rozwój procesu to praca wykonywana pomiędzy odkryciem leku a rutynową produkcją. Podczas odkrywania priorytetem jest udowodnienie, że cząsteczka działa. Podczas opracowywania procesu priorytet przesuwa się na udowodnienie, że cząsteczkę można wyprodukować na dużą skalę przy akceptowalnej jakości, wydajności i kosztach.

W przemyśle farmaceutycznym dotyczy to kilku powiązanych ze sobą obszarów:

• Zdefiniowanie sekwencji operacji jednostkowych — w przypadku dozowania substancji stałych, zazwyczaj mieszanie, granulacja, suszenie, mielenie, końcowe mieszanie i powlekanie.
• Wybór rodzaju i wielkości sprzętu dla każdej operacji, od skali laboratoryjnej i pilotażowej po skalę produkcyjną.
• Ustawianie zakresów roboczych dla krytycznych parametrów procesu, takich jak czas mieszania, szybkość dodawania cieczy granulacyjnej, temperatura powietrza na wlocie i punkt końcowy suszenia.
• Opracowanie strategii kontroli, które utrzymają proces w tych zakresach, nawet jeśli partie surowców są różne.
• Generowanie danych i dokumentacji potrzebnej do transferu technologii, walidacji i przeglądu przepisów.

Wczesny rozwój procesu jest często przeprowadzany na sprzęcie laboratoryjnym lub pilotażowym odzwierciedlającym linię produkcyjną. Celem jest zaobserwowanie, jak materiał reaguje na naprężenia mechaniczne i termiczne, a następnie przełożenie tych obserwacji na proces, który można odtwarzać na maszynach na skalę produkcyjną. Jeśli tłumaczenie zostanie dobrze wykonane, zwiększanie skali stanie się raczej ćwiczeniem potwierdzającym niż rozwiązywaniem problemów.

Dlaczego rozwój procesu ma znaczenie w przypadku produktów w postaci stałej

Konsekwencje słabego rozwoju procesu ujawniają się późno – zwykle podczas zwiększania skali lub walidacji – a ich naprawa jest kosztowna. Z kolei solidny proces zapewnia korzyści, które łączą się w całym cyklu życia produktu.

Jakość i spójność pomiędzy partiami

Dobrze opracowany proces pozwala uzyskać tabletki o stałej jednorodności zawartości, twardości, rozpadzie i rozpuszczaniu. W przypadku produktów o niskiej dawce i dużej mocy równomierne mieszanie i granulacja to nie tylko cele jakościowe; są to wymogi dotyczące bezpieczeństwa pacjenta. Proces, który zależy od oceny operatora, a nie od mierzalnych punktów końcowych, będzie się zmieniał pomiędzy zmianami, pomiędzy partiami, a zwłaszcza w przypadku zmiany sprzętu.

Opłacalność i wydajność

Przemysł farmaceutyczny nie nagradza procesów, które działają tylko w idealnych warunkach. Solidny proces toleruje normalne wahania właściwości surowców i warunków środowiskowych. Zapewnia akceptowalną wydajność, pozwala uniknąć przeróbek i odrzuconych partii oraz zużywa energię i zasoby czyszczące w przewidywalny sposób. Wczesne wysiłki związane z opracowaniem procesu szybko się zwracają w postaci zmniejszonej awaryjności partii i szybszego transferu technologii.

Zgodność z przepisami i elastyczność

Organy regulacyjne oczekują, że producenci zrozumieją swoje procesy, a nie tylko je uruchomią. Rozwój procesu generuje naukowe uzasadnienie parametrów i zakresów przedstawionych w dokumentacjach regulacyjnych. Stwarza także przestrzeń do ciągłego doskonalenia: gdy proces jest dobrze zrozumiany, zmiany można ocenić w oparciu o jasny punkt odniesienia, co sprawia, że ​​zmiany po zatwierdzeniu są mniej ryzykowne i łatwiejsze do uzasadnienia.

Skalowalność i redukcja ryzyka

Wiele problemów procesowych pojawiających się na skalę produkcyjną wynika tak naprawdę z decyzji podejmowanych na małą skalę. Zły wybór mieszania, niespójne punkty końcowe granulacji lub nieodpowiednie warunki suszenia podczas wywoływania powodują straty wydajności, segregację lub błędy rozpuszczania na dużą skalę. Rozwój procesu to etap, na którym ryzyko to jest identyfikowane i eliminowane, zanim stanie się incydentem produkcyjnym.

Podstawowe operacje jednostkowe w rozwoju procesu dozowania substancji stałych

W przypadku najpopularniejszych stałych postaci dawkowania stosowanych w przemyśle farmaceutycznym proces produkcyjny zwykle obejmuje te same podstawowe operacje jednostkowe. Każda operacja ma wiele opcji wyposażenia, a wybór między nimi zależy od materiału, docelowego profilu produktu i dostępnego obiektu.

Mieszanie i mieszanie

Mieszanie to pierwsza szansa na ujednolicenie treści, ale jednocześnie najłatwiej ją stracić. Mieszanki proszkowe mogą segregować według wielkości cząstek, gęstości lub kształtu, jeśli są używane niewłaściwie. Rozwój procesu musi zatem określać nie tylko typ i prędkość blendera, ale także metodę przenoszenia pomiędzy blenderem a następną operacją.

W przypadku sypkich proszków powszechnie stosuje się blendery bębnowe, takie jak blendery binarne, ponieważ łączą one zdolność mieszania z możliwością obsługi w pojemnikach. W przypadku spoistych preparatów sprzęt do mieszania o wysokim ścinaniu jest często lepszym punktem wyjścia, szczególnie gdy mieszalnik będzie również przeprowadzał granulację na mokro. The kluczowe czynniki wydajności urządzeń mieszających o dużej prędkości obejmują prędkość końcówki wirnika, konfigurację rozdrabniacza, geometrię misy i sposób wprowadzania cieczy – każdy z tych czynników wpływa na jakość granulatu i konsystencję wsadu.

Granulacja: droga mokra, sucha i w złożu fluidalnym

Granulacja ma na celu poprawę przepływu, zapobieganie segregacji, zwiększanie gęstości nasypowej i tworzenie struktury, która dobrze się ściska. Wybór metody granulacji jest jedną z najważniejszych decyzji w procesie opracowywania procesu dozowania substancji stałych.

W przypadku granulacji na mokro z wysokim ścinaniem zespół opracowujący proces musi odpowiedzieć na pytania praktyczne: ile roztworu spoiwa potrzeba, jak długo należy mieszać mokrą masę, jaki powinien być rozkład wielkości granulek przed suszeniem i jak odporny jest punkt końcowy na małe zmiany w dodatku cieczy. Projekt sprzętu ma tutaj znaczenie. A wysokoobrotowa maszyna do mieszania i granulacji z dobrze zaprojektowanym układem wirnika i rozdrabniacza sprawia, że punkt końcowy jest łatwiejszy do kontrolowania. Różne czynniki wpływające na produkty granulacji podczas mieszania na mokro zasługują na uwagę na wczesnym etapie rozwoju, od wyboru spoiwa po załadunek misy.

Dostawcy granulatorów szybkiego mieszania GHL, firma Jako dostawcy granulatorów mieszających o dużej prędkości GHL i firma granulatorów mieszających o dużej prędkości w Chinach, ZY Machinery oferują niestandardowe granulatory o dużej prędkości... Zobacz produkt →

Natomiast granulacja na sucho powoduje zagęszczenie proszku pomiędzy przeciwbieżnymi walcami, a następnie mielenie zagęszczonych wstęg w granulki. Pasuje do API, które ulegają degradacji pod wpływem wilgoci lub ciepła. Krytycznymi parametrami są docisk walca, szczelina walca, prędkość podawania i rozmiar sita frezującego. A Zagęszczarka walcowa zaprojektowana z myślą o równomiernym podawaniu i stabilnym docisku walców zmniejsza zmienność, która utrudnia kontrolę granulacji na sucho.

Dostawcy walców GK, firma OEM/ODM - Changzhou Zhiyang Machinery Equ Jako dostawcy zagęszczarek walcowych GK w Chinach i firma OEM / ODM, ZY Machinery oferuje na sprzedaż zagęszczarkę walcową GK, Zagęszczarka walcowa GK to ... Zobacz produkt →

Granulacja w złożu fluidalnym łączy granulację i suszenie w jednym naczyniu. Złoże proszku jest fluidyzowane za pomocą ogrzanego powietrza, podczas gdy roztwór spoiwa jest natryskiwany z góry. Ta metoda pozwala uzyskać porowate granulki o dobrej zwilżalności i dobrze nadaje się do produktów wymagających większej struktury cząstek. Kompromis polega na tym, że jest on wrażliwy na rozkład przepływu powietrza, wielkość kropli oprysku i zawartość wilgoci w złożu. A wielofunkcyjny granulator ze złożem fluidalnym obsługujący również powlekanie i suszenie zapewnia zespołom programistycznym elastyczność testowania kilku ścieżek procesów na jednej maszynie.

Dostawcy wielofunkcyjnych granulatorów i maszyn do powlekania DLP, OEM/ODM C Jako chińscy dostawcy wielofunkcyjnych granulatorów i maszyn do powlekania DLP oraz firma OEM/ODM, ZY Machinery oferuje wielofunkcyjne maszyny DLP... Zobacz produkt →

Suszenie i mielenie

W przypadku procesów granulacji na mokro suszenie jest punktem, w którym powstaje wiele awarii. Nadmierne suszenie może powodować ryzyko zapylenia i segregacji; niedosuszenie może powodować sklejanie się i słabą płynność. Suszenie próżniowe, suszenie na tacach i suszenie w złożu fluidalnym dają różne właściwości granulek. Wybór sprzętu i definicja punktu końcowego muszą opierać się na danych. W przypadku procesów, w których API jest wrażliwe na tlen lub temperaturę, dane dotyczące wydajności i kryteria wyboru farmaceutycznych urządzeń do suszenia próżniowego warto je przestudiować przed wybraniem metody suszenia.

Mielenie i sortowanie następuje po suszeniu w celu normalizacji rozkładu wielkości granulek przed końcowym mieszaniem. Celem nie jest wytworzenie drobnego proszku, ale rozbicie aglomeratów na wąski zakres wielkości, który równomiernie płynie i ściska się. Typ sita, prędkość rotora i prędkość podawania muszą zostać określone w procesie opracowywania, a nie pozostawione operatorom produkcyjnym.

Końcowe mieszanie, powlekanie i obsługa materiału

Końcowe mieszanie koryguje drobne różnice w jednorodności i zawiera środki smarne lub inne suche substancje pomocnicze. Należy dokładnie określić czas mieszania i intensywność mieszania — nadmierne mieszanie może zmniejszyć skuteczność smarów, podczas gdy niedostateczne mieszanie prowadzi do problemów z jednorodnością zawartości.

Powlekanie dodaje kolejną warstwę złożoności procesu. Powłoka, powlekanie cukrem, powlekanie dojelitowe i powłoki funkcjonalne mają unikalne wymagania procesowe. W przypadku folii funkcjonalnych równomierność masy powłoki ma kluczowe znaczenie, a parametry procesu powlekania muszą być sprawdzane z taką samą rygorystycznością jak w przypadku granulacji.

Wreszcie, częścią procesu jest przenoszenie materiałów pomiędzy operacjami jednostkowymi. Bezpyłowy transfer, podawanie próżniowe i obsługa kontenerów zapobiegają segregacji i zanieczyszczeniu krzyżowemu. Automatyzacja tych transferów ogranicza także błąd ludzki, który często pojawia się przy porównywaniu partii rozwojowych z partiami produkcyjnymi.

Kwestie związane ze skalowaniem: od laboratorium do produkcji komercyjnej

Skalowanie to miejsce, w którym naprawdę sprawdzana jest jakość rozwoju procesu. Proces, który działał na maszynie laboratoryjnej o masie 10 kg, może zakończyć się niepowodzeniem po przeniesieniu do jednostki produkcyjnej o masie 300 kg nie z powodu zmiany składu chemicznego, ale z powodu zmiany geometrii, przenoszenia ciepła i zachowania przepływu proszku.

Praktyczne czynniki zwiększające skalę obejmują:

• Prędkość wirnika i końcówki rozdrabniacza, a nie sama prędkość obrotowa.
• Podobieństwo geometrii misy pomiędzy mieszalnikami laboratoryjnymi i produkcyjnymi.
• Wzory natryskiwania spoiwa, rozmieszczenie dysz i czas dodawania cieczy.
• Przepływ powietrza suszącego, obciążenie rozpuszczalnikiem i pomiar punktu końcowego dla różnych rozmiarów suszarek.
• Objętość napełnienia blendera, prędkość obrotowa i wpływ systemów transportowych na jednorodność mieszanki.

Innym często niedocenianym czynnikiem zwiększającym skalę jest hermetyzacja i czyszczenie. Produkty zawierające silne lub toksyczne API wymagają pyłoszczelnego sprzętu i zatwierdzonych procedur czyszczenia. Jeśli zespół programistów zignoruje te ograniczenia do czasu uruchomienia linii produkcyjnej, konsekwencje mogą obejmować kosztowne modyfikacje sprzętu i opóźnioną rejestrację. Zaprojektowanie procesu z myślą o jego zamknięciu i czyszczeniu od samego początku jest znacznie wydajniejsze.

Zasady doboru sprzętu wspierające rozwój procesu

Wybór sprzętu nie jest czynnością przetargową; jest to działanie związane z rozwojem procesu. Właściwy sprzęt zapewnia wystarczającą elastyczność procesu, aby można go było zoptymalizować; niewłaściwy sprzęt powoduje ograniczenia, których nie pokona żadna zmiana parametrów.

Dobór odpowiedniego sprzętu przy opracowywaniu procesu dozowania substancji stałych kieruje kilkoma zasadami:

• Dopasuj sprzęt do materiału, a nie odwrotnie. Spójne proszki, wrażliwe na wilgoć API i związki o dużej mocy nakładają różne wymagania sprzętowe.
• Jeśli to możliwe, na wczesnym etapie prac rozwojowych należy używać sprzętu wielofunkcyjnego. Jednostka ze złożem fluidalnym, która może granulować, suszyć i powlekać, zmniejsza liczbę transferów i ułatwia kontrolę procesu.
• Upewnij się, że sprzęt laboratoryjny i pilotażowy są geometrycznie podobne do sprzętu produkcyjnego. To podobieństwo jest podstawą przewidywalnego zwiększania skali.
• Już na wczesnym etapie rozważ zabezpieczenie, możliwość czyszczenia i automatyzację. Zbiorniki, mieszalniki i granulatory, które są trudne do czyszczenia, pochłoną wiele godzin produkcji i wysiłku związanego z walidacją.
• Zaplanuj późniejszą rozbudowę. Linia, w której nie można zastosować większego mieszalnika zbiornikowego, szybszego granulatora lub dodatkowej miski do powlekania, jest ukrytym ograniczeniem rozwoju procesu.

Zarówno dla organizacji opracowujących kontrakty, jak i producentów, możliwość oceny różnych dróg granulacji, strategii mieszania i metod suszenia na reprezentatywnym sprzęcie skraca czas opracowywania i zmniejsza liczbę nieudanych partii.

Wniosek

Rozwój procesów w przemyśle farmaceutycznym nie jest pojedynczym kamieniem milowym; jest to działanie ciągłe, które rozciąga się od selekcji kandydatów, poprzez walidację komercyjną, aż po zarządzanie cyklem życia. W przypadku doustnych stałych postaci dawkowania głównym wyzwaniem jest powtarzalna obsługa proszku: mieszanie, granulowanie, suszenie, sortowanie i końcowe przetwarzanie w kontrolowanych warunkach.

Sprzęt używany w rozwoju określa granice tego, co proces może osiągnąć. Granulator szybkotnący ze stałym punktem końcowym, zagęszczarka walcowa o stabilnym docisku walców oraz system złoża fluidalnego z niezawodną kontrolą natrysku i przepływu powietrza zapewniają zespołom zajmującym się rozwojem procesów narzędzia potrzebne do tworzenia procesów, które przetrwają zwiększanie skali i kontrole regulacyjne. Kiedy narzędzia te zostaną dopasowane do materiału, skali i obiektu, rozwój procesu przestaje być źródłem opóźnień i staje się tym, czym powinien być: najkrótsza i niezawodna droga do produktu nadającego się do wytworzenia.