Opracowywanie receptur farmaceutycznych: praktyczny przewodnik po sprzęcie

Opracowywanie receptur farmaceutycznych to jedna z tych dziedzin, która na schemacie wygląda na uporządkowaną, a na stanowisku pracy wydaje się, że nie jest uporządkowana. Zaczynasz od dawki docelowej, krótkiej listy substancji pomocniczych i profilu rozpuszczania, który ktoś obiecał zespołowi klinicznemu. Zanim skończysz, każda wczesna decyzja – wielkość cząstek, wybór spoiwa, droga granulacji, metoda suszenia – zmienia się w ustawienia maszyny, etap rejestrowania partii i wyzwanie w zakresie czyszczenia.

Spędziwszy lata na budowaniu sprzętu do obsługi proszku i doustnego dozowania substancji stałych dla zespołów na każdym etapie, od wykonalności po dostawę komercyjną, zauważyliśmy, że najbardziej udane projekty formułowania to nie projekty z najbardziej eleganckimi recepturami. To właśnie w nich proces został zaprojektowany zgodnie z formułą, z myślą o ostatecznym sprzęcie produkcyjnym od pierwszego dnia. W tym artykule omówiono, jak właściwie wygląda ta praktyczna dyscyplina.

Czego właściwie wymaga rozwój receptury od procesu

Zanim ktokolwiek wybierze granulator, należy zapoznać się z samym materiałem. Wstępne formułowanie odpowiada na pytania, które później stają się specyfikacjami sprzętu: Jak przepływa API? Czy jest spójny, lepki lub silnie elektrostatyczny? Jaki jest rozkład wielkości cząstek i jak zachowuje się pod wpływem ściskania? Czy jest higroskopijny, wrażliwy na ciepło, polimorficzny lub wrażliwy na światło? Czy wymaga zabezpieczenia ze względu na moc lub toksyczność?

Te odpowiedzi kształtują trasę. Dobrze płynąca, wysoce ściśliwa mieszanka może zostać bezpośrednio poddana bezpośredniej kompresji. Słabo płynący API o małej gęstości często wymaga granulacji na mokro, aby zwiększyć gęstość i poprawić jednorodność zawartości. Związek wrażliwy na wilgoć lub nietrwały pod wpływem ciepła może wskazywać na granulację na sucho przez zagęszczanie na walcach. Każda trasa implikuje inną sekwencję operacji jednostkowych, a każda operacja jednostkowa niesie ze sobą własne zmienne, które należy później odtworzyć na dużą skalę.

Dlatego zachęcamy formulatorów, aby traktowali wybór procesu jako część opracowywania receptury, a nie coś, co dzieje się później. Receptura, która działa tylko w jednej konkretnej misie, przy jednej określonej prędkości wirnika, w jednym konkretnym laboratorium, nie jest jeszcze recepturą — jest to eksperyment.

Dopasowywanie operacji jednostkowych do formuły

Poniższa tabela przedstawia mapę mentalną, której używamy we wczesnych dyskusjach technicznych. Jest to celowo proste, ponieważ większość problemów związanych ze skalowaniem ma swój początek w etapie, w którym funkcja działania jednostki nigdy nie została jasno zdefiniowana.

Zacznij od małego, ale zacznij od reprezentatywnego sprzętu

Praca laboratoryjna to miejsce, w którym rodzi się formuła, a także tam po cichu pojawia się wiele problemów związanych ze skalowaniem. Jeżeli granulator laboratoryjny ma inną geometrię misy, inny stosunek wirnika do misy lub inny wzór przepływu powietrza niż jednostka produkcyjna, proces „skalowany” może zachowywać się jak zupełnie nowa receptura.

Naszą preferencją, wypracowaną w ramach wielu projektów, jest utrzymanie sprzętu laboratoryjnego i produkcyjnego w tej samej rodzinie procesów. Mała maszyna do granulacji na mokro z wymiennymi misami umożliwia formulatorowi przetestowanie kilku rozmiarów mis i dodatków spoiwa w ramach jednej sesji próbnej, co skraca drogę do wykonalnego punktu końcowego.

Maszyna laboratoryjna do granulacji na mokro z wymienną misą GHL Granulator laboratoryjny z wieloma wymiennymi misami i połączonym mieszaniem/granulacją, przystosowany do testowania rozmiarów mis i dodatków spoiwa przed skalowaniem sekwencji procesu. Zobacz produkt →

W przypadku zespołów, które muszą ocenić pełną sekwencję, a nie pojedynczy etap, kompaktowa jednostka produkcyjna dozująca substancje stałe może przenosić materiał poprzez mieszanie, granulację, suszenie i sortowanie w jednym połączonym przepływie. Nie zastępuje instalacji pilotażowej, ale odpowiada na ważne pytanie: czy ten łańcuch procesu faktycznie współpracuje z tym materiałem?

Modułowa jednostka do produkcji stałych dawek GFL w skali laboratoryjnej Modułowa jednostka laboratoryjna łącząca granulację na mokro, suszenie i inne etapy dozowania substancji stałych w celu sprawdzenia, czy pełny łańcuch procesu jest odpowiedni dla danego materiału. Zobacz produkt →

Rozmowa o zwiększaniu skali

Zwiększanie skali rzadko polega na pomnożeniu liczb. Szybkość natryskiwania na kilogram materiału, przepływ powietrza na kilogram, prędkość końcówki, objętość napełnienia i kinetyka suszenia zmieniają się w różnym tempie. Mokra granulacja, która osiąga punkt końcowy w ciągu czterech minut w misce o pojemności 10 litrów, może wymagać zupełnie innej strategii kontroli w misce o pojemności 600 litrów, gdzie masa zachowuje się mniej jak płyn, a bardziej jak zestaw oddziałujących ze sobą stref.

Praktyczną odpowiedzią jest zdefiniowanie procesu na podstawie jego wyniku, a nie ustawień. Jeśli celem jest określony rozkład wielkości granulek, gęstość i zawartość wilgoci, wówczas sprzęt powinien być wystarczająco sterowalny, aby osiągnąć ten cel w sposób powtarzalny, a także wystarczająco oprzyrządowany, aby pokazać, co wydarzyło się podczas partii. To jest myśl leżąca u podstaw wytycznych dotyczących rozwoju procesu, które publikujemy dla produkcji stałych dawek, gdzie określenie punktu końcowego ma większe znaczenie niż ustalona receptura.

Pomocne jest także wcześniejsze zadawanie niewygodnych pytań:

• Na jakim parametrze będziemy się skalować – i co się stanie, jeśli roślina nie będzie w stanie go osiągnąć?
• Czy etap suszenia jest ograniczony przenoszeniem ciepła, przenikaniem masy lub tolerancją produktu?
• Czy mieszanka rozdzieli się pomiędzy mikserem a tabletkarką?
• Jaki jest maksymalny dopuszczalny czas wsadu przed zmianą materiału?

Czyszczenie i zabezpieczanie: część, której nikt nie lubi planować

Czyszczenie jest zwykle ostatnią rzeczą dodaną do harmonogramu rozwoju i pierwszą rzeczą opóźniającą premierę. Limity pozostałości, badania odzysku i walidacja czyszczenia zależą od decyzji projektowych sprzętu podjętych znacznie wcześniej: wykończenia powierzchni, martwych nóg, części wymiennych, możliwości drenażu i tego, czy sprzęt można czyścić na miejscu.

W przypadku pojemników, misek i pojemników mających kontakt z produktem dedykowany system mycia często stanowi różnicę pomiędzy dwuzmianowym cyklem czyszczenia a dwudziestominutowym cyklem czyszczenia. Mobilne stacje czyszczące zapewniają elastyczność mniejszym obiektom bez konieczności instalowania na stałe.

Mobilna stacja czyszcząca QWQY CIP do urządzeń dozujących substancje stałe Mobilny system czyszczenia na miejscu do podłączenia do granulatorów na mokro i urządzeń do powlekania, oferujący elastyczne, zautomatyzowane czyszczenie komór procesowych bez instalacji stacjonarnej. Zobacz produkt →

Ograniczenie zasługuje na taką samą wczesną uwagę. Jeśli związek ma znaczący zakres narażenia zawodowego, pytanie nie brzmi, czy go przechowywać, ale gdzie: na stanowisku ważenia, w granulatorze, na wylocie suszarni lub na całej linii. Odpowiedź na to pytanie w trakcie programowania jest znacznie tańsza niż późniejsza modernizacja pakietu produkcyjnego.

Wybór partnera sprzętowego bez oferty sprzedaży

Większość dostawców sprzętu może wycenić maszynę. Mniej jest w stanie wyjaśnić, dlaczego konkretna prędkość wirnika, kształt misy lub ścieżka przepływu powietrza jest odpowiednia dla Twojego materiału. Podczas następnej oceny poproś o uzasadnienie wyboru projektu, poproś o próbę z użyciem aktualnej receptury, a nie mieszanki placebo, i sprawdź, jak dostawca radzi sobie z przekazywaniem wyników laboratoryjnych i specyfikacji produkcyjnych.

Zbudowaliśmy własne podejście wokół tej zasady: zacznij od materiału i docelowej wydajności, a następnie wróć do sprzętu. Nasza oferta urządzeń do obsługi proszku i dozowania substancji stałych odzwierciedla tę sekwencję, od jednostek laboratoryjnych po pełne linie produkcyjne z transportem, dozowaniem i czyszczeniem zintegrowanymi w tej samej logice procesu.

Praktyczne dania na wynos

Rozwój receptury nagradza zespoły, które traktują proces jako część produktu. Kilka nawyków zwykle się opłaca:

1. Charakteryzuj materiał przed wyborem trasy, a nie po pierwszej nieudanej partii.
2. Zdefiniuj działanie każdego urządzenia według funkcji, jaką musi spełniać, a następnie ustaw parametry obsługujące tę funkcję.
3. Jeśli to możliwe, należy utrzymywać sprzęt laboratoryjny i produkcyjny w tej samej rodzinie procesów.
4. Zaplanuj czyszczenie i zabezpieczenie podczas opracowywania, a nie podczas kwalifikacji instalacji.
5. Dokumentuj uzasadnienie każdego krytycznego parametru, ponieważ to rozumowanie przetrwa przegląd w celu zwiększenia skali.

Nic z tego nie zastąpi dobrej wiedzy naukowej na temat formułowania. Po prostu zapewnia, że ​​nauka przetrwa kontakt z halą produkcyjną, na której, z naszego doświadczenia wynika, że ​​najbardziej obiecujące receptury są albo potwierdzane, albo po cichu porzucane.